MAKSAN SAIRAUKSISTA


Mairi Speeti, Avajaispuhe
Väitöstilaisuus 22.6.2004


Maksasairauksien jaottelu
Koiralla on erilaisia maksasairauksia, jotka voidaan jakaa primaarisiin ja sekundaarisiin sairauksiin. Primäärisissä sairauksissa itse maksa on ensisijaisesti sairas, ja sekundaarisissa sairauksissa maksa on reagoinut jossain muualla elimistössä olevaan vikaan. Molemmille ryhmille on yhteistä, että maksaentsyymien, alaniini aminotransferaasin (ALAT) ja alkalisen fosfataasin (AFOS), pitoisuudet veressä ovat nousseet.

Tällä hetkellä erilaisten maksasairauksien luokittelu histologisten muutosten perusteella on hyvin kirjavaa. Tämä on hankaloittanut tarkan diagnoosin tekoa ja samalla vaikeuttanut sopivan hoidon suunnittelua sekä sairauden kulun seurantaa. Asiaan on kuitenkin lähitulevaisuudessa luvassa parannus. Jo muutamien vuosien ajan on ryhmä kansainvälisesti tunnettuja tutkijoita, joko kliinisellä hepatologian alalla työskenteleviä henkilöitä kuten opponenttini David Twedt sekä maksasairauksiin erikoistuneita eläinlääkäri- tai humaanipatologeja, työskennellyt yhdessä ratkaistakseen tämän ongelman. Ryhmän tarkoituksena on mm. yhtenäistää sairauksiin liittyvää termistöä, antaa suositukset histologisista värjäysmenetelmistä sekä antaa ohjeet miten histologiset muutokset luokitellaan sairauden kroonisuuden perusteella. Lisäksi he antavat suositukset siitä minkä kokoisia kudosnäytteitä tarvitaan epäiltäessä tiettyä maksasairautta. Kudospalan kokoon liittyvät ohjeet helpottavat mm. kliinikon päätöstä, kun hän harkitsee tapauskohtaisesti millä menetelmällä kudospala maksasta kannattaa ottaa.

Patologin kannalta ihanne on, että kudospala on mahdollisimman suuri. Aina ei eläimen terveydentila kuitenkaan salli, että se rauhoitetaan tai nukutetaan leikkaustoimenpiteitä varten. Monesti myös omistaja on haluton suuriin ja kalliisiin toimenpiteisiin.

Tällä hetkellä kudosnäyte maksasta voidaan ottaa käyttäen erilaisia menetelmiä Ns. ohutneulabiopsiassa näyte otetaan ohuella neulalla kudoksesta, jolloin näytteeksi saadaan lähinnä yksittäisiä soluja. Paksuneulabiopsialla näytteeksi saadaan jo pienehkö kudospala. Näitä toimenpiteitä varten eläin yleensä vain rauhoitetaan. Laparatomiassa eläin nukutetaan, sen vatsaontelo avataan ja maksasta saadaan leikattua reilu kudospala. Yliopistollisissa eläinsairaaloissa on lisäksi mahdollista ottaa näyte nukutetulta eläimeltä laparaskopian avulla. Tässä menetelmässä vatsaonteloa ei tarvitse avata vaan näyte otetaan maksasta erikosinstrumentteja käyttäen.
Asiantuntijaryhmän pääasiallinen tavoite on kuitenkin luoda maailman laajuisesti hyväksytty histologinen luokitusjärjestelmä, jonka perusteella koirien, kuten myös kissojenkin maksasairaudet tullaan jaottelemaan. Koska maksan diagnostiikka perustuu suurelta osin maksassa nähtäviin histologisiin muutoksiin, luokittelu tulee antamaan hyvät ohjeet ja suuntaviivat sekä patologeille että kliinikoille. Luokittelu tulee myös parantamaan maksasairauksien hoitoa. Tämän luokituksen perusteella maksasairaudet jaetaan neljään eri pääryhmään: Näitä ovat vaskulaariset maksasairaudet, sappiteiden sairaudet, parenkymaaliset sairaudet sekä maksan kasvainsairaudet.

1. VASKULAARISET SAIRAUDET
Vaskulaariset maksasairaudet jaetaan edelleen alaryhmiin. Näitä ovat synnynnäiset portosystemiset shuntit, sairaudet joissa veren poistuminen maksasta on vaikeutunut sekä sairaudet, jotka aiheuttavat porttaalisen verenpaineen kohoamisen maksan sisällä.

Normaalisti veri kulkeutuu suolistosta, pernasta ja haimasta porttalaskimoita pitkin maksaan. Maksa toimii kuin iso suodatin ja poistaa verestä haitalliset aineet sekä mikrobit ennen kuin veri pääsee yleiseen verenkiertoon. Synnynnäiset portosysteemiset shuntit ovat nimensä mukaan synnynnäisiä maksan verisuonituksen rakennevikoja. Kyseessä on yleensä yksittäinen epänormaali yhdysverisuoni, shuntti, joka sijaitsee joko maksan ulko- tai sisäpuolella. Tätä yksittäistä yhdyssuonta pitkin osa verestä virtaa maksan ohi suoraan yleiseen verenkiertoon mukanaan kaikki haitalliset aineet ja mikrobit. Kyseiset aineet aiheuttavat luonnollisesti ongelmia elimistössä. Haittavaikutukset ilmenevät koiralla erilaisina hermosto-oireina.

Yleisimmät syyt siihen, että veren poistuminen maksasata on vaikeutunut liittyvät sydänvikoihin tai sydänpussin sairauksiin. Näiden sairauksien seurauksena maksaan syntyy verentungos, joka voi ajan myötä aiheuttaa myös nesteen kertymisen vatsaonteloon. Eläimelle kehittyy ns ascites.

Maksan sisällä virtaavan veren kulku voi olla myös vaikeutunut. Seurauksena on portaalinen hypertensio jolloin portaalisen verenpaineen on kohonnut liian korkeaksi. Yleisimmät syyt koiralla porttaaliseen verenpaineen nousuun ovat pitkälle edenneet krooniset maksaviat. Näissä veren virtaus varsinkin maksan pienissä suonissa, sinusoideissa, on vaikeutunut. Myös näissä sairauksissa vapaata nestettä alkaa kerääntymään vatsaonteloon.

2. SAPPITEIDEN SAIRAUDET
Sappiteiden sairaudet käsittävät sekä sappirakon että sappiteiden sairaudet. Nämä sairaudet ovat huomattavasti yleisempiä kissoilla kuin koirilla.

3. PARENKYYMIALUEEN SAIRAUDET
Maksan parenkyymialueella nähtävät histologiset muutokset voivat olla ohimeneviä. Näissä tapauksissa muutokset ovat johtuneet jossain muualla elimistössä olevasta sairaudesta. Kun tämä primaarisairaus on hoidettu, maksassa todetut muutokset korjaantuvat itsestään .

Maksan parenkyymialueen sairauksiin lasketaan myös erilaiset maksan kerääntymäsairaudet. Koirilla parhaiten tunnettu maksan kerääntymäsairaus on Bedlington terriereillä esiintyvä primaarinen kuparin aineenvaihduntahäiriö.

Maksan parenkyymialueella olevat muutokset kohdistuvat pääasiassa maksasoluihin, Kupfferin soluihin tai Ito soluihin. Maksasolut eli hepatosyytit vastaavat pääasiallisesti maksan toiminnasta. Maksasoluilla on lukuisia elintärkeitä tehtäviä. Tästä syystä häiriöt näissä soluissa johtavat monenlaisiin häiriöihin elimistön normaalitoiminnoissa.

Kupfferin solut ovat maksan paikallisia makrofaageja. Ne sijaitsevat maksan pienissä verisuonissa eli sinusoideissa ja vastaavat maksan paikallisesta puolustusjärjestelmästä. Niiden tehtävä on puhdistaa maksan läpi virtaava veri haitallisista aineista etteivät ne pääse muualle elimistöön.

Ito solut puolestaan sijaitsevat maksasolujen vieressä olevassa Dissen raossa. Normaalioloissa Ito solut pääasiassa varastoivat itseensä A-vitamiinia. Erilaisten ulkoisten ärsykkeiden mm tulehdusten seurauksena ne kuitenkin aktivoituvat ja muuttuvat sidekudosta muodostaviksi soluiksi. Näillä soluilla onkin keskeinen osa maksan kirroosin kehittymisessä.

Antaessaan lausuntoa maksasta patologi arvioi aina myös maksan parenkyymialueen solukuolemien laajuuden ja sijainnin sekä onko maksassa tulehdusta, minkä tyyppinen tulehdus on sekä kuinka voimakas se on.

4. KASVAINSAIRAUDET
Maksan kasvainsairaudet voivat olla hyvän- tai pahanlaatuisia. Pelkästään ulkonäön perusteella tätä jaottelua ei pysty tekemään. Myöskään ultraäänitutkimus ei erota kasvaimia toisistaan. Jos kirurgi pystyy poistamaan muuttuneen maksakudoksen, on koiran ennusteen kannalta tärkeää tietää onko kyseessä hyvän vai pahalaatuinen muutos.
Pahanlaatuiset eli syöpäkasvaimet jaotellaan edelleen joko primaareihin maksakasvaimiin, joiden alkuperä on maksasolukossa itsessään, tai maksassa sijaitseviin etäispesäkkeisiin. Maksan etäispesäkkeissä varsinainen primaarikasvain on jossain muualla elimistössä ja kasvainsolut ovat kulkeutuneet verenkierron mukana maksaan. Maksan pahanlaatuisista kasvaimista etäispesäkkeet ovat yleisempiä kuin maksan primaarikasvaimet.

KROONINEN MAKSATULEHDUS IHMISELLÄ

Krooninen maksatulehdus eli krooninen hepatiitti kuuluu maksan parenkymaalisiin sairauksiin. Sairaudelle on tyypillistä maksassa havaittava mononukleaarinen tulehdusreaktio. Ihmisillä krooniset maksatulehdukset jaetaan sen mukaan mikä tulehduksen on aiheuttanut. Erilaisia syitä ovat virukset, lääkkeet, aineenvaihdunta häiriöt tai autoimmuunisairaudet. Jaottelu perustuu pitkälti siihen löydetäänkö potilaan verestä virus vasta-aineita tai autovasta-aineita elimistön omia kudoksia kohtaan. Vaikka ihmisillä maksatulehduksen diagnoosi perustuukin pääasiassa verinäytteiden tutkimiseen, diagnoosi vahvistetaan aina maksasta otetulla koepalalla. Patologi varmistaa kudosnäytteestä, että maksassa on krooninen tulehdus. Tämän lisäksi hän kertoo myös miten voimakas tulehdus on, kuinka laajasti maksasolut ovat tuhoutuneet sekä kuinka paljon normaali toimiva maksakudos on korvautunut sidekudoksella. Patologin arvion perusteella kliinikko pystyy päättelemään taudin vakavuusasteen ja suunnittelemaan sairauden lääkityksen. Toistuvasti otettujen kudosnäytteiden perusteella arvioidaan myös mahdollisen lääkityksen teho. Tällaiseen diagnostiikkaan pyritään myös eläinlääketieteen puolella.

KROONINEN MAKSATULEHDUS KOIRILLA

Koirilla krooniseen maksatulehdukseen voi sairastua minkä rotuinen koira tahansa. Sairautta esiintyy kuitenkin tietyillä roduilla muita rotuja useammin. Näitä rotuja ovat bedlingtonterrieri, valkoinen länsiylämaan terrieri, labradorinnoutaja, cockerspanieli, skyen terrieri ja dobermanni. Sairaus johtaa helposti yksilön kuolemaan, koska tulehdus aiheuttaa maksasolujen tuhoutumisen ja korvautumisen sidekudoksella eli maksaan kehittyy kirroosi.

Koirilla kroonisen maksatulehduksen diagnostiikka perustuu tällä hetkellä pelkästään maksasta otettuun koepalaan ja siinä nähtävään tulehdusprosessiin. Kroonisia maksatulehduksia ei siis pystytä jakamaan tulehduksen aiheuttajaan perusteella eri ryhmiin. Tämä johtuu siitä, että Bedlington terrierien maksatulehdusta lukuun ottamatta koirilla tulehduksen aiheuttajaa ei tiedetä. Bedlington terriereillä tulehduksen syynä on kuparin aineenvaihduntahäiriö. Tässä rodussa sairailla koirilla kupari ei poistu maksasoluista normaalisti sappiteihin vaan kerääntyy soluihin ja lopulta aiheuttaa maksasolujen tuhoutumisen ja maksan kroonisen tulehduksen.

 

DOBERMANNIN MAKSATULEHDUS

Dobermanneilla kroonista maksatulehdusta kutsutaan kirjallisuudessa krooniseksi hepatiitiksi, kupariin liittyväksi hepatiitiksi sekä dobermannien hepatiitiksi. Kupariin liittyvää hepatiiti nimitys johtuu siitä, että sairaudelle on tyypillistä liiallisen kuparin kertyminen maksasoluihin. Itse olen käyttänyt omassa tutkimuksessani nimitystä Dobermann hepatiitti.

Ensimmäiset artikkelit tästä sairaudesta julkaistiin jo 1980 luvulla ja sen jälkeen artikkeleita aiheesta on ilmestynyt säännöllisin väliajoin. Tästä huolimatta taudista tiedetään vähän. Tiedämme, että dobermannien hepatiittiin sairastuu yleisemmin narttu kuin uros. Toisin sanoen sairaudella on selvä sukupuolijakautuma. Syytä tähän ei tiedetä. Kliinisesti koira sairastuu yleensä 4-6 vuotiaana eli silloin kun koira on parhaassa iässään. Se on yleensä koulutettu, sen kanssa on kilpailta tai käyty näyttelyissä. Taudille on tyypillistä myös, että oireiden ilmaannuttua tauti on kulultaan aggressiivinen. Koiran kliininen tila huononee yleensä nopeasti sen jälkeen kun ensimmäiset maksavian oireet ovat ilmaantuvat. Taudin aggressiivista luonnetta kuvaa myös se, että tällä hetkellä käytetyillä hoidoilla ei taudin etenemistä saada pysähtymään. Sairas yksilö lopetetaankin yleensä huonon yleistilan vuoksi joko välittömästi taudin diagnostisoinnin jälkeen tai muutamien viikkojen tai kuukausien kuluttua hoidon aloittamisesta.
Hoitona käytetään tällä hetkellä pääasiassa kortikosteroideja ja muita tulehdusta hillitseviä lääkkeitä, kuten atsatiopriinia. Tukihoidoksi suositellaan ruokavalion tarkistamista. Markkinoilla on lukuisia maksavikaisille koirille suunniteltuja ruokia.

Taudin etiologiasta eli syystä mikä tulehduksen aiheuttaa ei tällä hetkellä tiedetä paljoa. Tutkijat ovat yrittäneet etsiä erilaisia ihmisten autoimmuuneissa kroonisessa maksatulehduksissa esiintyviä vasta-aineita sairaiden dobermannien verestä. Mitään merkittävää ei ole tähän mennessä löydetty. Sairaudesta on sanottu, että mahdollisesti taustalla on jokin immunologinen häiriötila. Tämä oletus perustuu siihen, että maksanäytteissä histologisesti todetaan runsaasti niin sanottuja mononukleaarisia soluja.

Koska sairauden aiheuttajaa eikä syntymekanismia tunneta, sairauteen ei ole olemassa tehokasta hoitoa.

TUTKIMUKSENI TARKOITUS

Koska maksatulehdukseen sairastuneen dobermannin ennuste on huono siinä vaiheessa kun maksavian oireet ilmaantuvat, tutkimukseni yhtenä tarkoituksena olikin selvittää miten oireettomat koirat löydettäisiin. Yleensä kun dobermannilla epäillään maksavikaa siltä tutkitaan sekä ALAT että AFOS arvot verestä. Näitä kahta maksaentsyymiä käsitellään kuitenkin tasavertaisesti eikä tehdä eroa kumpi parametri on tärkeämpi taudin diagnostiikassa. Tutkimukseni perusteella totesin, että dobermanneilla ALAT arvon säännöllinen mittaaminen on paras keino löytää oireettomat eli subkliinistä maksavikaa sairastavat yksilöt. Maksaentsyymiarvoista ALAT arvo nousee veressä ensimmäisenä ja sitten vasta AFOS.

Lisäksi selvitin mikä veriparametri auttaa parhaiten havaitsemaan sairauden etenemisen oireettomasta vaiheesta oireelliseen vaiheeseen. Tästä ei ole aikaisemmin julkaistu mitään tietoa. Taudin etenemisen seurannan kannalta maksaentsyymiarvot ALAT ja AFOS eivät ole informatiivisia. Sen sijaan oireettoman yksilön veren bilirubiiniarvojen seuranta on hyödyllistä. Taudin oireettomassa vaiheessa arvot ovat normaalit, mutta kun sairaus lähtee etenemään bilirubiini arvot kohoavat yli laboratorion normaaliarvojen.

Sairaan yksilön diagnostisoiminen taudin oireettomassa vaiheessa mitä todennäköisemmin pidentää yksilön elinaikaa. Tämä perustuu siihen, että sen elämästä pyritään poistamaan mahdolliset stressitekijät, jotka voivat laukaista sairauden puhkeamisen. Esimerkiksi dobermann hepatiiitia sairastavan nartun terveyden kannalta on tärkeää, että koiralla ei tehdä pentuja. Tiineys ja synnytys ovat nartun elimistölle ja samalla maksalle suuri rasite. Jos koira on astutushetkellä taudin oireettomassa vaiheessa, on olemassa riski, että tiineys laukaisee taudin sen oireelliseen vaiheeseen ja koira menehtyy.

Kroonisen hepatiitin esiintyminen yleisemmin dobermanneilla kuin muilla roduilla viittaa siihen, että kyseessä on rodulle ominainen ja siten perinnöllinen maksasairaus. Tästä syystä sairaiden yksilöiden jalostuskäyttöä tulisi välttää. Tutkimuksestani syntyneiden tulosten pohjalta Suomessa on jo pitkän aikaa seulottu dobermann hepatiittia jalostukseen käytettäviltä koirilta. Tänä päivänä kaikki jalostukseen käytettävät nartut ja urokset testataan verinäytteiden avulla dobermannien hepatiitin varalta. Tutkimus on edellytys sille, että Suomen kennelliitto rekisteröi syntyneet pennut. Menetelmällä ei toki saada sairautta poistettua rodusta, mutta sen avulla yritetään estää selvästi sairaiden yksilöiden jalostuskäyttö.

Kirjallisuudessa aikaisemmin julkaistut tapaukset ovat kuvanneet lähinnä koiria, joilla jo on ollut selviä maksavian oireita ja jotka ovat lopulta menehtyneet sairauteen. Kirjallisuudessa ei ole löytynyt kriteereitä joiden avulla löydetään Dobermannin hepatiittia sairastavat alkuvaiheen oireettomat niin sanotut subkliiniset yksilöt terveiden koirien joukosta. Myöskään ei ole julkaistu artikkeleita siitä minkälaiset histologiset muutokset maksassa ovat tyypillisiä taudin oireettomassa vaiheessa. Tutkimukseni yhtenä tarkoituksen olikin luoda tällaiset kriteerit.

Koska taudin diagnostiikassa histologia on keskeinen tekijä ja sairauden alkuvaiheen histologia poikkeaa huomattavasti loppuvaiheesta kuvasin tutkimuksessani miltä alkuvaiheen histologia näyttää. Käytin tutkimuksessani myös uutta arviointiasteikkoa, jonka avulla pystyin vertaamaan saman koiran alkuvaiheen kudosnäytteitä myöhemmin otettuihin kudosnäytteisiin. Uuden arviointiasteikon avulla pystyin osoittamaan, että tauti on etenevä. Vastaavaa arviointimenetelmää käytetään yleisesti tutkittaessa ihmisten kroonista hepatiittia.

Jo pitkään on tiedetty, että dobermannien hepatiitissa kuparia kerääntyy maksaan epänormaalin runsaasti. Kirjallisuudessa yleisimmin esitetty teoria kuparin kerääntymiselle maksaan on, että se johtuu kroonisesta kolestaasista eli kroonisesta sapen kulun häiriöstä. Oman tutkimukseni perusteella totesin, että krooninen kolestaasi ei voi olla syynä kuparin kerääntymiseen. Myös toinen kirjallisuudessa esitetty teoria, jonka mukaan kyseessä olisi primaari kuparin aineenvaihduntahäiriö ei mielestäni ole paikkansapitävä. Omana teorianani esitin, että maksassa oleva tulehdusprosessi häiritsee kuparin normaalia poistumista sappiteihin ja on syynä kuparin kerääntymiseen maksasoluihin.

Viimeisessä artikkelissani pyrin selvittämään taudin etiologiaa eli mistä syystä dobermanneilla on maksatulehdusta. Tutkimukseni pohjautui havaintoon, että tässä sairaudessa maksasolut tuottavat proteiinia, jota terveen eläimen maksasolut eivät tuota. Normaalilla yksilöllä tätä proteiinia tuottavat vain elimistön puolustusjärjestelmän solut. Löydökseni pohjalta esitin, että Dobermannien hepatiitissa kyseessä on autoimmuniperäisestä sairaudesta, johon sairastuvat geneettisesti alttiit yksilöt . Lisäksi esitin oman teoriani siitä miten tauti syntyy ja etenee solutasolla. Teoriani on luonnollisesti vasta karkea runko, ja vaatii runsaasti lisätutkimusta, jotta sairauden erilaiset pienet yksityiskohdat saadaan selville.


© Mairi Speeti
ALL RIGHTS RESERVED.